Эпидемия стерильности

Смешанные причины: микробы контролируют гены, гены выбирают микробы

Как и почему микробиота, которая во всем остальном кажется вполне благополучной, становится причиной воспалительных заболеваний кишечника? Венди Гарретт из Гарвардской школы общественного здоровья для ответа на этот вопрос нарушила работу иммунной системы мышей посредством отключения гена T-bet — основного канала коммуникации между микробом и хозяином. После разрыва этой линии связи модифицированные мыши полностью потеряли способность толерантно относиться к обитающим в них микробам. На колонизацию бактериями они реагировали полномасштабным воспалением, и у них быстро развивался колит.
У потомков мутировавших мышей также был колит, что не стало большой неожиданностью. В конце концов, у них был такой же генетический дефект. Однако более поразительно то, что колит появился также у нормальных мышей, содержавшихся вместе с мышами, склонными к развитию колита. Хотя у нормальных мышей не было генетического дефекта, контактов с «воспаленной» микробиотой оказалось достаточно для того, чтобы в их кишечнике появилось воспаление. Остановить колит было достаточно просто. Когда Гарретт пересадила регуляторные Т-клетки, воспаление прекратилось. Введение бифидобактерий также позволило остановить воспаление.
Эксперименты Гарретт привлекли особое внимание к одному из самых странных, во многих отношениях противоречащих здравому смыслу выводов, сделанных в ходе исследований микробиоты. Гены хозяина «выбирают» микробиоту, но микробиота также может изменить способы экспрессии генов хозяина. Взаимодействие между хозяином и микробиотой представляет собой двусторонний цикл обратной связи.
Другие эксперименты также продемонстрировали эту динамику. В ходе одного из таких экспериментов ученые отключили у мышей сенсор врожденной иммунной системы, а именно толл-подобный рецептор 5, или TLR5. Этот рецептор обнаруживает жгутики, которые бактерии используют для передвижения. У мышей с отключенным сенсором TLR5 изменился состав микробиоты, а видоизмененное микробное сообщество вынуждало их переедать. Мыши стали тучными, у них сформировалось слабовыраженное системное воспаление и возник метаболический синдром. Когда ученые пересадили микробиоту мутировавших тучных мышей обычным мышам (с прекрасно функционирующими генами TLR5), у реципиентов также нарушился обмен веществ.
В этом случае дефект иммунной системы также сформировал микробное сообщество, что вызвало развитие заболевания, а после пересадки «пораженное болезнью» микробное сообщество вызвало такой же синдром у животных, у которых не было первичного генетического дефекта. Следовательно, микробные сообщества могут вызывать у хозяина болезни, но гены также могут внести свой вклад, заручившись поддержкой отклонившегося от нормы микробного сообщества.
Все эти исследования подняли ряд интересных вопросов относительно цепочки событий, которые приводят к развитию аутоиммунных заболеваний. Какой вклад вносит в это наш генотип? Каким образом варианты генов повышают вероятность развития заболеваний: непосредственно меняя иммунную систему или делая нечто напоминающее эксперимент Гарретт — обеспечивая формирование нарушенной, воспалительной микробиоты?
Ответ на этот вопрос попытался найти Дэниел Фрэнк — ученый, который обратил внимание на характерное отсутствие бактерий-миротворцев у людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника. Генетики установили, что варианты гена NOD2, кодирующего микробный сенсор, вызывают предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника. Фрэнк обнаружил, что люди с этими вариантами гена являются носителями существенно измененного сообщества микробов независимо от того, есть ли у них явные признаки этих заболеваний или нет.
Иоланда Санс обнаружила нечто подобное у людей, страдающих целиакией. Младенцы с вариантами генов, связанных с целиакией, были носителями измененной микробиоты, причем эти изменения были очевидными задолго до того, как начинала проявляться сама болезнь. Если представить себе микробное сообщество как сад, то эти генотипы чаще всего возделывают неупорядоченный, зараженный паразитами, заросший сорняками участок. Изменения, произошедшие в наших микробных сенсорах, приблизили нас к воспалительным заболеваниям посредством взращивания воспалительной микрофлоры.
Вместе с тем, хотя гены могут делать выбор в пользу определенных микробов, способы экспрессии генов однозначно поддаются модификации, в частности под воздействием контактов с микробами. Как мы видели в главе 7, эпигенетическая модификация может зависеть от состояния иммунной системы матери в период развития плода, а также от микробов, с которыми она контактировала в период беременности. Это приводит нас к одному из самых запутанных аспектов взаимодействия между хозяином и микробами: если это не однонаправленная цепочка причинно-следственных связей, каким образом обеспечивается устойчивость этой взаимосвязи?
Наука об экосистемах дает следующее определение ключевых видов: члены сообщества, которые оказывают на экосистему огромное влияние, в значительной мере определяющее особенности этой экосистемы. Например, на равнинах Африки слоны формируют пастбища, затаптывая разросшийся кустарник, что обеспечивает подножный корм всем травоядным. В Северной Америке бобровые плотины создают прибрежные болота и регулируют водный поток, оказывая тем самым мощное влияние на экосистему: от обеспечения кормом лосей, которые любят заболоченную местность, до поддержания необходимого уровня воды в озерах с форелью во время засухи.
Очевидно, что хозяин — это один из ключевых видов, входящих в состав суперорганизма, сосуд, в котором обитает микробное сообщество. В кишечнике аналогичную стабилизирующую роль могут играть другие ключевые виды. Как показала работа Мазманяна и Литтмена, важные микробы могут задавать тон функционированию иммунной системы. Есть также и другие очевидные кандидаты на эту роль, например Helicobacter pylori или некоторые паразитические гельминты. Винсент Янг из Мичиганского университета в Энн-Арборе обнаружил, что заражение мышиной анкилостомой повышает относительную распространенность противовоспалительных бактерий в среде, которая окружает этих гельминтов. Подобно слонам в саванне, гельминты изменили окружающую их экосистему. По всей вероятности, они либо выделяли вещества, способствующие развитию этих микробов (если на то пошло, слишком сильное воспаление могло навредить гельминтам), либо непосредственно изменили локальный иммунный ответ, а это изменение обеспечило отбор дружественных бактерий. Как бы там ни было, эксперимент Янга привнес еще один уровень сложности в первоначальную гипотезу Джоэла Уэйнстока (он был соавтором Янга): способность гельминта управлять иммунным ответом хозяина отчасти обусловлена тем, что он привлекает и выращивает определенные микробы.
В более широком контексте тот факт, что микробы играют такую большую роль в нашем здоровье, вселяет надежду. Представьте себе, какие болезни (от ожирения до депрессии, от рака до аллергических заболеваний) мы могли бы лечить, причем не посредством лекарственных препаратов, направленных на наше генетическое «я», а посредством манипуляций с микробиотой — другими словами, меняя не наши гены, а гены нашего метагенома.
Показать оглавление

Комментариев: 3

Оставить комментарий

  1. tuiquiCalt
    Замечательно, очень ценная фраза --- Очень замечательно! гдз дорофеев, гдз егэурок и английский rainbow ютуб гдз
  2. beherzmix
    Между нами говоря, попробуйте поискать ответ на Ваш вопрос в google.com --- Я что-то не понимаю гдз чесноков, яблонский гдз и класс rainbow гдз мещерский
  3. inarGemy
    Я извиняюсь, но, по-моему, Вы не правы. Пишите мне в PM. --- Буду знать, большое спасибо за помощь в этом вопросе. службы досуга иркутск, агентство досуг иркутск или индивидуалки в Иркутске досуг для детей иркутск