Книга: Эпидемия стерильности
Назад: * * *
Дальше: Что обеспечивает поддержание мира в организме человека?
Назад: * * *
Дальше: Что обеспечивает поддержание мира в организме человека?
Опыт восстановления микробиоты
Выдающийся микробиолог Луи Пастер, который среди прочего разработал первую вакцину от бешенства и сибирской язвы, однажды описал эксперимент, который хотел бы провести. Он предлагал вырастить какое-либо животное на «чистых пищевых продуктах, из которых искусственным образом извлечены привычные микроорганизмы». Пастер считал, что эти микроорганизмы абсолютно необходимы для поддержания жизни животных. По его мнению, эксперимент такого рода доказал бы эту зависимость.
Начиная с середины ХХ столетия, после сотни лет поистине удивительных успехов в области медицины — триумф микробной теории, появление антибиотиков и разработка вакцины от полиомиелита, — ученые наконец-то проанализировали идею Пастера. Они взяли мышей, родившихся посредством кесарева сечения, кормили их стерильной пищей и выращивали в шарах, очищенных от микробов. В итоге исследователи обнаружили, что Пастер ошибался: животные смогли выжить без микробов.
Однако вид они имели очень странный. Помимо того что им нужны были пищевые добавки с витаминами В и К (питательные вещества, обычно синтезируемые резидентными бактериями), у них изменилась физиология. Один участок кишечника (слепая кишка) стал аномально большим, хотя общая площадь поверхности кишечника сократилась на треть. Эти мыши вырабатывали избыточное количество слизи, но содержимое их кишечника продвигалось со скоростью улитки.
Еще более странным было то, что удаленные от кишечника органы казались несформировавшимися. Сердце, легкие и печень мышей как будто усохли. В то же время этим стерильным животным для выживания необходимо было на треть больше калорий, чем обычным мышам. Последнее наблюдение позволило ученым количественно определить хотя бы один аспект микробиоты: ее вклад в энергоснабжение организма. Хотя резидентные микробы берут свою долю поступающих в организм питательных веществ, совокупный эффект от их присутствия сводится не к истощению ресурсов, а к усилению способности хозяина извлекать из пищи энергию. (У таких всеядных животных, как люди и свиньи, вклад микробиоты немного меньше: резидентные микробы обеспечивают только 10% калорий.)
Как выяснилось, Пастер предлагал провести еще один эксперимент: возвращать микробы по одному до тех пор, пока животное снова не начнет жить полноценной жизнью. В начале нового тысячелетия постдокторант Гарвардской медицинской школы Саркис Мазманян организовал такое исследование. Он намеревался восстановить микробиоту с нуля, но так и не продвинулся дальше первого микроорганизма — бактерии Bacteroides fragilis.
Помимо других отклонений, у стерильных мышей были обнаружены признаки серьезного иммунодефицита. При обычных обстоятельствах белые кровяные клетки перемещаются по всему организму вместе с потоком крови и собираются в лимфатических узлах, своего рода промежуточных пунктах отдыха. Однако у очищенных от микробов мышей почти не было лимфоидной ткани, а лимфоузлов было меньше или они вообще отсутствовали. Атакующие клетки этих мышей оставались в состоянии задержки развития. А в контексте наших целей важнее всего то, что у них было меньше регуляторных Т-клеток.
Мазманян обнаружил, что введение B. fragilis в эту созданную человеком аномалию сразу же устраняет все эти дефекты. Количество регуляторных Т-клеток увеличилось; лимфоидная ткань начала развиваться; иммунная система активизировалась. Кроме того, B. fragilis удалось изменить исход некоторых болезней. Еще одна бактерия, Helicobacter hepaticus, была обычным членом микробиоты диких мышей, но могла вызвать заболевания у лабораторных грызунов. От чего это зависело? Мазманян обнаружил, что если бактерия B. fragilis поступает в организм мышей первой, тогда H. hepaticus вызывает хроническое воспаление и колит.
«Это поднимает вопрос о том, что иммунная система млекопитающих, которая на первый взгляд предназначена для контроля над микроорганизмами, на самом деле сама находится под контролем микроорганизмов», — писал Мазманян (который к тому времени руководил собственной лабораторией в Калифорнийском технологическом институте) в статье, опубликованной в 2009 году в журнале Nature Reviews Immunology. Иными словами, наша иммунная система, по всей вероятности, возложила определенные функции на определенных комменсалов.
На другом конце страны ученые Нью-Йоркского университета случайно обнаружили еще один микроб, играющий другую, но в равной мере важную роль. Дэн Литтмен и Ивайло Иванов купили мышей у трех разных поставщиков. Все мыши были генетически идентичными, а значит, у них должны были быть идентичные иммунные системы. Однако хотя мыши от двух поставщиков действительно были неразличимыми, мыши, полученные от третьего поставщика, отличались от всех остальных. У них не было провоспалительных Т-клеток (обозначаемых как Th17), которые играют важную роль в защите от условно-патогенных микроорганизмов.
Различия в иммунном репертуаре искажали результаты всех экспериментов. Это огорчало ученых, однако появился более интересный вопрос: что лежит в основе этих различий? У мышей одинаковые гены, так почему у них разные иммунные системы?
Исследователи обнаружили, что нехватка клеток Th17 объясняется отсутствием единственного микроба. У мышей с дефицитом Th17 не было сегментированных филаментных (нитчатых) бактерий — длинных нитевидных жгутов, которые прикрепляются одним концом к стенке кишечника. Пересадка микробиоты от других лабораторных мышей дефектным мышам сразу же привела к резкому увеличению количества клеток Th17. Содержание этих мышей вместе с остальными мышами также повлекло за собой аналогичный эффект.
В то время как на бактерии B. fragilis Мазманяна, по всей вероятности, была возложена задача усиления регуляторной ветви иммунной системы, сегментированные нитчатые бактерии способствовали увеличению количества атакующих клеток. В контексте аутоиммунных заболеваний избыток клеток, усиливающих воспаление, может показаться проблемой. Однако в реальном мире, в котором существует множество условно-патогенных микроорганизмов, неизменно стремящихся воровать и грабить, воспалительный потенциал — это необходимость.
В действительности, когда Литтмен и Иванов ввели мышиный патоген Citrobacter rodentum, мыши-носители этих бактерий (мыши с большим количеством клеток Th17) более эффективно противостояли инвазии. Вы когда-нибудь задумывались о том, почему обитатели трущоб питаются чем попало и не болеют? Вот ответ: возможно, в них обитают бактерии, благодаря которым их иммунная система способна более эффективно отражать вторжение.
А как насчет иммунной системы, которая склонна атаковать саму себя? Гарвардский ученый Диана Мэтис, изучавшая ревматоидный артрит (тяжелое дегенеративное воспалительное аутоиммунное заболевание суставов), обнаружила, что сегментированные нитчатые бактерии могут его провоцировать. В среде, очищенной от микробов, мыши с искусственно вызванной предрасположенностью к развитию артрита в большинстве случаев оставались здоровыми. Однако, как только Мэтис вводила мышам именно эту бактерию, их иммунная система начинала атаковать суставные хрящи. В ходе другого исследования Саркис Мазманян продемонстрировал, что эта бактерия может также способствовать развитию рассеянного склероза у мышей, подверженных этому заболеванию.
Безусловно, все эти модели носили в высшей степени искусственный характер. Кроме того, сегментированные нитчатые бактерии в большинстве случаев не были коренными обитателями кишечника человека. Тем не менее эти эксперименты раскрыли удивительный аспект взаимоотношений между резидентными микробами и хозяином в лице млекопитающего. Каждый вид бактерий может индуцировать формирование идентичной популяции иммунных клеток в организме хозяина. От этих клеток зависит возможность развития аутоиммунных заболеваний в местах, удаленных от кишечника, таких как суставы и центральная нервная система.
Безусловно, реальная микробная экосистема намного сложнее экосистем, воссозданных в лабораторных условиях. Однако в целом результаты этих исследований свидетельствуют о том, что иммуноопосредованные заболевания могут быть обусловлены дисбалансом между, скажем, B. fragilis и человеческой версией подстрекающих к беспорядкам сегментированных нитчатых бактерий. Возможно, здоровье зависит от правильного соотношения различных микробов.
Что касается вопроса о равновесии между провоспалительными и противовоспалительными тенденциями, здесь также намечался прорыв.
- 1. Мойзес Веласкес-Манофф Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний
- 2. Эту книгу хорошо дополняют:
- 3. Информация от издательства
- 4. Предисловие партнера
- 5. Глава 1. Познакомьтесь со своими паразитами
- 6. * * *
- 7. От каменного века до неолита астмы не существовало
- 8. Как выглядит место, в котором нет астмы?
- 9. Понимание иммунной системы и причин ее неправильного функционирования
- 10. Заражение гельминтами в Мексике
- 11. Глава 2. Homo squalidus: грязный примат
- 12. * * *
- 13. Эволюция человека в изложении паразитов
- 14. Здоровье в эпоху позднего палеолита
- 15. Неолит: от эдемской грязи до пандемий
- 16. Эпоха эпидемий
- 17. Фоновые инфекционные заболевания: мир, еще больше изобилующий гельминтами
- 18. Пик загрязненности в период промышленной революции
- 19. Соединенные Штаты Америки: страна невинной грязи
- 20. Эпидемия холеры приводит к реформам
- 21. Первое нарушение иммунной системы: сенная лихорадка
- 22. Глава 3. Остров аутоиммунитета
- 23. * * *
- 24. Бедствие, вызванное вырубкой лесов и орошением
- 25. Как долго на острове живет человек и как долго — малярия?
- 26. Добро пожаловать в ХХ век: Сардиния делает уборку
- 27. Если опираться на патогены, можно упасть после их ухода
- 28. Развитие аутоиммунитета при отсутствии угрозы
- 29. Предатели или спасители? Клетки, толерантные к паразитам
- 30. Глава 4. Паразиты, которые лечат кишечник
- 31. * * *
- 32. Откуда взялось воспаление кишечника?
- 33. Лекарство, которому нет равных
- 34. Как молодая женщина исцелилась от неизлечимой болезни
- 35. Безопасен ли свиной гельминт для людей?
- 36. Где найти паразита, некогда повсеместно распространенного?
- 37. Глава 5. Что такое астма?
- 38. * * *
- 39. Отсутствие астмы в сельских районах Африки
- 40. Изучение гельминтов в их естественной среде обитания
- 41. Распространение астмы в Эфиопии
- 42. Уничтожение гельминтов приводит к появлению аллергии
- 43. Клетка, защищающая от аллергии
- 44. Черная Королева: быстро бежать, но никуда не попасть
- 45. Астма — результат неудавшейся адаптации к гельминтам?
- 46. Что делает аллерген аллергеном
- 47. Все живы, но чуда не произошло
- 48. Глава 6. Отсутствие «старых друзей»
- 49. * * *
- 50. В поисках микроба, предотвращающего астму
- 51. Преобладание орофекального способа передачи инфекции
- 52. Почему дети фермеров не чихают?
- 53. Гигиеническая гипотеза тяготеет к коровнику
- 54. Воспроизведение природы в лаборатории
- 55. Назад к земле: грязь, почва и вода
- 56. Карельский вопрос
- 57. Все признаки указывают на важность микробного разнообразия
- 58. Эстония и ее микробы
- 59. В Эстонии особый иммунитет
- 60. Генотипирование и персонализированная медицина
- 61. Переосмысление иммунной системы
- 62. Глава 7. Мама важнее всего
- 63. * * *
- 64. Эпигенетика — отголоски того, чем занималась бабушка
- 65. Ослабьте микробное давление на маму — и у ребенка появятся хрипы
- 66. Наличие паразитов у матери предотвращает появление сыпи у ребенка
- 67. Воспаление порождает воспаление
- 68. Новая волна аллергических проблем
- 69. Неужели мы не можем повлиять на свою аллергическую судьбу?
- 70. Глава 8. Исчезающая микробиота
- 71. * * *
- 72. Может ли «желудочный демон» приносить пользу?
- 73. От назойливой интуиции к доказательствам на людях
- 74. Болезнь состоятельных белых мужчин
- 75. Предотвращает ли «желудочный демон» астму и аллергию?
- 76. Хеликобактер, творец регуляторных сетей
- 77. Почему у африканцев не бывает рака желудка?
- 78. Европейская загадка
- 79. Человек, гельминт и бактерия: древняя триада
- 80. Что еще предотвращает хеликобактер?
- 81. Глава 9. Нарушение, затронувшее все сообщество
- 82. * * *
- 83. Опыт восстановления микробиоты
- 84. Что обеспечивает поддержание мира в организме человека?
- 85. Вмешательство в микробный замысел матери
- 86. Оружие массового уничтожения микробов
- 87. Повсеместное распространение убийц микробов
- 88. Наследственная микробиота, изменения и глобализация
- 89. Питание, упрощающее микробную экосистему
- 90. Смешанные причины: микробы контролируют гены, гены выбирают микробы
- 91. Полное восстановление экосистемы: фекальная трансплантация
- 92. Фекалотерапия — веяние будущего?
- 93. Глава 10. Рассеянный склероз: отсутствие гельминтов, запоздалый вирус и дегенерирующий мозг
- 94. * * *
- 95. Когда появился рассеянный склероз?
- 96. Паразиты и рассеянный склероз
- 97. Аргентинское чудо
- 98. Лечение — в свои руки
- 99. Как выглядит ремиссия на клеточном уровне
- 100. Вирусный паразит, разрушающий миелиновую оболочку
- 101. Как мирный вирус может спровоцировать серьезный кризис?
- 102. Запуск иммунной системы
- 103. Знакомьтесь: виром
- 104. Могут ли паразитические бактерии предотвратить рассеянный склероз?
- 105. Дегельминтизация в Аргентине
- 106. Глава 11. Современное расстройство развития: аутизм и суперорганизм
- 107. * * *
- 108. Появление аутизма
- 109. Удар по вакцинации
- 110. Аутизм и аутоиммунная реакция: связь длиной в сорок лет
- 111. Как выглядит мозг аутиста?
- 112. Воспаленный мозг
- 113. Встреча с Лоуренсом Джонсоном
- 114. Воспаленное лоно матери
- 115. Воспаление и слишком большой мозг
- 116. Лихорадка усмиряет безумие
- 117. Нормализация состояния мальчика-аутиста
- 118. Ось «кишечник — мозг»
- 119. Анализ микробиоты аутистов
- 120. Великий синтез
- 121. Глава 12. Помимо аллергии и аутоиммунных заболеваний: воспаление и болезни цивилизации
- 122. * * *
- 123. Мировые закономерности сердечно-сосудистых заболеваний
- 124. Воспаление, ожирение, диабет
- 125. Микробы, паразиты и рак
- 126. Но мы уже знали об этом: токсин Коули
- 127. Загадочные онкологические заболевания молодости
- 128. Иммунная система и гормональный баланс
- 129. Итак, как вы себя чувствуете?
- 130. Элегантное старение
- 131. Глава 13. Подпольное лечение анкилостомой: краудсорсинг «исцеления» в эпоху иммунной дисфункции
- 132. * * *
- 133. Личное знакомство с Джаспером Лоуренсом
- 134. Герберт Смит спасает свой кишечник
- 135. Джош успокаивает бушующее море
- 136. Смысл бессмысленных болезней
- 137. Глава 14. Жизнь с «американским убийцей» и самый большой орган
- 138. * * *
- 139. Как возникает пищевая аллергия
- 140. Мутантный белок, провоцирующий аллергический марш
- 141. Аллергия — это проблема кожи?
- 142. Все, что происходит внутри, отражается на коже
- 143. Глава 15. Коллапс суперорганизма и что с этим делать
- 144. * * *
- 145. А что можно сказать о химикатах?
- 146. Проблема бедных городских районов
- 147. В человеческой среде обитания даже животные страдают западными заболеваниями
- 148. Довольно! Что со всем этим делать?
- 149. Можно ли изменить все остальное?
- 150. Словарь
- 151. Список литературы
- 152. Благодарности
- 153. МИФ Научпоп
- 154. Над книгой работали
- 155. Примечания
- 156. 1
- 157. 2
- 158. 3
- 159. 4
- 160. 5
- 161. 6
- 162. 7
- 163. 8
- 164. 9
- 165. 10
- 166. 11
- 167. 12
- 168. 13
- 169. 14
- 170. 15
- 171. 16
- 172. 17
- 173. 18
- 174. 19
- 175. 20
- 176. 21
- 177. 22
- 178. 23
- 179. 24
- 180. 25
- 181. 26
- 182. 27
- 183. 28
- 184. 29
- 185. 30
- 186. 31
- 187. 32
- 188. 33
- 189. 34
- 190. 35
- 191. 36
- 192. 37
- 193. 38
- 194. 39
- 195. 40
- 196. 41
- 197. 42
- 198. 43
- 199. 44
- 200. 45
- 201. 46
- 202. 47
- 203. 48
- 204. 49
- 205. 50
- 206. 51
- 207. 52
- 208. 53
- 209. 54
- 210. 55
- 211. 56
- 212. 57
- 213. 58
- 214. 59
- 215. 60
- 216. 61
- 217. 62
- 218. 63
- 219. 64
- 220. 65
- 221. 66
- 222. 67
- 223. 68
- 224. 69
- 225. 70
- 226. 71
- 227. 72
- 228. 73
- 229. 74
- 230. 75
- 231. 76
- 232. 77
- 233. 78
- 234. 79
- 235. 80
- 236. 81
- 237. 82
- 238. 83
- 239. 84
- 240. 85
- 241. 86
- 242. 87
- 243. 88
- 244. 89
- 245. 90
- 246. 91
- 247. 92
- 248. 93
- 249. 94
- 250. 95
- 251. 96
- 252. 97
- 253. 98
- 254. 99
- 255. 100
- 256. 101
- 257. 102
- 258. 103
- 259. 104
- 260. 105
- 261. 106
- 262. 107
- 263. 108
- 264. 109
- 265. 110
- 266. 111
- 267. 112
- 268. 113
- 269. 114
- 270. 115
- 271. 116
- 272. 117
- 273. 118
- 274. 119
- 275. 120
- 276. 121
- 277. 122
- 278. 123
- 279. 124
- 280. 125
- 281. 126
- 282. 127
- 283. 128
- 284. 129
- 285. 130
- 286. 131
- 287. 132
- 288. 133
- 289. 134
- 290. 135
- 291. 136
- 292. 137
- 293. 138
- 294. 139
- 295. 140
- 296. 141
- 297. 142
- 298. 143
- 299. 144
- 300. 145
- 301. 146
- 302. 147
- 303. 148
- 304. 149
- 305. 150
- 306. 151
- 307. 152
- 308. 153
- 309. 154
- 310. 155
- 311. 156
- 312. 157
- 313. 158
- 314. 159
- 315. 160
- 316. 161
- 317. 162
- 318. 163
- 319. 164
- 320. 165
- 321. 166
- 322. 167
- 323. 168
- 324. 169
- 325. 170
- 326. 171
- 327. 172
- 328. 173
- 329. 174
- 330. 175
- 331. 176
- 332. 177
- 333. 178
- 334. 179
- 335. 180
- 336. 181
- 337. 182
- 338. 183
- 339. 184
- 340. 185
- 341. 186
- 342. 187
- 343. 188
- 344. 189
- 345. 190
- 346. 191
- 347. 192
- 348. 193
- 349. 194
- 350. 195
- 351. 196
- 352. 197
- 353. 198
- 354. 199
- 355. 200
- 356. 201
- 357. 202
- 358. 203
- 359. 204
- 360. 205
- 361. 206
- 362. 207
- 363. 208
- 364. 209
- 365. 210
- 366. 211
- 367. 212
- 368. 213
- 369. 214
- 370. 215
- 371. 216
- 372. 217
- 373. 218
- 374. 219
- 375. 220
- 376. 221
- 377. 222
- 378. 223
- 379. 224
- 380. 225
- 381. 226
- 382. 227
- 383. 228
- 384. 229
- 385. 230
- 386. 231
- 387. 232
- 388. 233
- 389. 234
- 390. 235
- 391. 236
- 392. 237
- 393. 238
- 394. 239
- 395. 240
- 396. 241
- 397. 242
- 398. 243
- 399. 244
- 400. 245
- 401. 246
- 402. 247
- 403. 248
- 404. 249
- 405. 250
- 406. 251
- 407. 252
- 408. 253
- 409. 254
- 410. 255
- 411. 256
- 412. 257
- 413. 258
- 414. 259
- 415. 260
- 416. 261
- 417. 262
- 418. 263
- 419. 264
- 420. 265
- 421. 266
- 422. 267
- 423. 268
- 424. 269
- 425. 270
- 426. 271
- 427. 272
- 428. 273
- 429. 274
- 430. 275
- 431. 276
- 432. 277
- 433. 278
- 434. 279
- 435. 280
- 436. 281
- 437. 282
- 438. 283
- 439. 284
- 440. 285
- 441. 286
- 442. 287
- 443. 288
- 444. 289
- 445. 290
- 446. 291
- 447. 292
- 448. 293
- 449. 294
- 450. 295
- 451. 296
- 452. 297
- 453. 298
- 454. 299
- 455. 300
- 456. 301
- 457. 302
- 458. 303
- 459. 304
- 460. 305
- 461. 306
- 462. 307
- 463. 308
- 464. 309
- 465. 310
- 466. 311
- 467. 312
- 468. 313
- 469. 314
- 470. 315
- 471. 316
- 472. 317
- 473. 318
- 474. 319
- 475. 320
- 476. 321
- 477. 322
- 478. 323
- 479. 324
- 480. 325
- 481. 326
- 482. 327
- 483. 328
- 484. 329
- 485. 330
- 486. 331
- 487. 332
- 488. 333
- 489. 334
- 490. 335
- 491. 336
- 492. 337
- 493. 338
- 494. 339
- 495. 340
- 496. 341
- 497. 342
- 498. 343
- 499. 344
- 500. 345
- 501. 346
- 502. 347
- 503. 348
- 504. 349
- 505. 350
- 506. 351
- 507. 352
- 508. 353
- 509. 354
- 510. 355
- 511. 356
- 512. 357
- 513. 358
- 514. 359
- 515. 360
- 516. 361
- 517. 362
- 518. 363
- 519. 364
- 520. 365
- 521. 366
- 522. 367
- 523. 368
- 524. 369
- 525. 370
- 526. 371
- 527. 372
- 528. 373
- 529. 374
- 530. 375
- 531. 376
- 532. 377
- 533. 378
- 534. 379
- 535. 380
- 536. 381
- 537. 382
- 538. 383
- 539. 384
- 540. 385
- 541. 386
- 542. 387
- 543. 388
- 544. 389
- 545. 390
- 546. 391
- 547. 392
- 548. 393
- 549. 394
- 550. 395
- 551. 396
- 552. 397
- 553. 398
- 554. 399
- 555. 400
- 556. 401
- 557. 402
- 558. 403
- 559. 404
- 560. 405
- 561. 406
- 562. 407
- 563. 408
- 564. 409
- 565. 410
- 566. 411
- 567. 412
- 568. 413
- 569. 414
- 570. 415
- 571. 416
- 572. 417
- 573. 418
- 574. 419
- 575. 420
- 576. 421
- 577. 422
- 578. 423
- 579. 424
- 580. 425
- 581. 426
- 582. 427
- 583. 428
- 584. 429
- 585. 430
- 586. 431
- 587. 432
- 588. 433
- 589. 434
- 590. 435
- 591. 436
- 592. 437
- 593. 438
- 594. 439
- 595. 440
- 596. 441
- 597. 442
- 598. 443
- 599. 444
- 600. 445
- 601. 446
- 602. 447
- 603. 448
- 604. 449
- 605. 450
- 606. 451
- 607. 452
- 608. 453
- 609. 454
- 610. 455
- 611. 456
- 612. 457
- 613. 458
- 614. 459
- 615. 460
- 616. 461
- 617. 462
- 618. 463
- 619. 464
- 620. 465
- 621. 466
- 622. 467
- 623. 468
- 624. 469
- 625. 470
- 626. 471
- 627. 472
- 628. 473
- 629. 474
- 630. 475
- 631. 476
- 632. 477
- 633. 478
- 634. 479
- 635. 480
- 636. 481
- 637. 482
- 638. 483
- 639. 484
- 640. 485
- 641. 486
- 642. 487
- 643. 488
- 644. 489
- 645. 490
- 646. 491
- 647. 492
- 648. 493
- 649. 494
- 650. 495
- 651. 496
- 652. 497
- 653. 498
- 654. 499
- 655. 500
- 656. 501
- 657. 502
- 658. 503
- 659. 504
- 660. 505
- 661. 506
- 662. 507
- 663. 508
- 664. 509
- 665. 510
- 666. 511
- 667. 512
- 668. 513
- 669. 514
- 670. 515
- 671. 516
- 672. 517
- 673. 518
- 674. 519
- 675. 520
- 676. 521
- 677. 522
- 678. 523
- 679. 524
- 680. 525
- 681. 526
- 682. 527
- 683. 528
- 684. 529
- 685. 530
- 686. 531
- 687. 532
- 688. 533
- 689. 534
- 690. 535
- 691. 536
- 692. 537
- 693. 538
- 694. 539
- 695. 540
- 696. 541
- 697. 542
- 698. 543
- 699. 544
- 700. 545
- 701. 546
- 702. 547
- 703. 548
- 704. 549
- 705. 550
- 706. 551
- 707. 552
- 708. 553
- 709. 554
- 710. 555
- 711. 556
- 712. 557
- 713. 558
- 714. 559
- 715. 560
- 716. 561
- 717. 562
- 718. 563
- 719. 564
- 720. 565
- 721. 566
- 722. 567
- 723. 568
- 724. 569
- 725. 570
- 726. 571
- 727. 572
- 728. 573
- 729. 574
- 730. 575
- 731. 576
- 732. 577
- 733. 578
- 734. 579
- 735. 580
- 736. 581
- 737. 582
- 738. 583
- 739. 584
- 740. 585
- 741. 586
- 742. 587
- 743. 588
- 744. 589
- 745. 590
- 746. 591
- 747. 592
- 748. 593
- 749. 594
- 750. 595
- 751. 596
- 752. 597
- 753. 598
- 754. 599
- 755. 600
- 756. 601
- 757. 602
- 758. 603
- 759. 604
- 760. 605
- 761. 606
- 762. 607
- 763. 608
- 764. 609
- 765. 610
- 766. 611
- 767. 612
- 768. 613
- 769. 614
- 770. 615
- 771. 616
- 772. 617
- 773. 618
- 774. 619
- 775. 620
- 776. 621
- 777. 622
- 778. 623
- 779. 624
- 780. 625
- 781. 626
- 782. 627
- 783. 628
- 784. 629
- 785. 630
- 786. 631
- 787. 632
- 788. 633
- 789. 634
- 790. 635
- 791. 636
- 792. 637
- 793. 638
- 794. 639
- 795. 640
- 796. 641
- 797. 642
- 798. 643
- 799. 644
- 800. 645
- 801. 646
- 802. 647
- 803. 648
- 804. 649
- 805. 650
- 806. 651
- 807. 652
- 808. 653
- 809. 654
- 810. 655
- 811. 656
- 812. 657
- 813. 658
- 814. 659
- 815. 660
- 816. 661
- 817. 662
- 818. 663
- 819. 664
- 820. 665
- 821. 666
- 822. 667
- 823. 668
- 824. 669
- 825. 670
- 826. 671
- 827. 672
- 828. 673
- 829. 674
- 830. 675
- 831. 676
- 832. 677
- 833. 678
- 834. 679
- 835. 680
- 836. 681
- 837. 682
- 838. 683
- 839. 684
- 840. 685
- 841. 686
- 842. 687
- 843. 688
- 844. 689
- 845. 690
- 846. 691
- 847. 692
- 848. 693
- 849. 694
Комментариев: 6