Назад к земле: грязь, почва и вода
Грэм Рук пристально смотрит на меня поверх квадратных очков в серебристой оправе, которые как будто навсегда закреплены на кончике его носа. Я приехал к Руку в Университетский колледж Лондона в конце мая, за несколько месяцев до того, как он уйдет на пенсию и отправится жить на юг Франции. На экране ноутбука мелькают фотографии дома, в котором Рук собирается жить: здание из тесаного камня, залитое солнечным светом и окруженное зеленью.
Рук был своего рода крестным отцом гигиенической гипотезы. Он с самого начала выступал в поддержку идей, которые стали с тех пор краеугольным камнем в этой области. В конце 90-х Рук настаивал на ошибочности господствовавшей в то время модели иммунитета: два типа иммунного ответа отвечают за преследование микробов и борьбу с паразитами, осуществляя перекрестное регулирование друг друга. Он считал, что ключевую роль играет третий миротворческий инструмент, предотвращающий как аутоиммунные, так и аллергические заболевания, — точка зрения, которая стала с тех пор общепринятой. Сетуя по поводу разделения медицины на отдельные области, Рук призывал к взаимному обогащению этих областей. Он утверждал, что ученым, изучающим аллергию, необходимо общаться с учеными, исследующими аутоиммунные заболевания, и все они должны советоваться с учеными, занимающимися эволюцией человека.
Рук считал, что акцент на слове «гигиенический» вводит в заблуждение, поэтому придумал новое название для гигиенической гипотезы — «гипотеза старых друзей». Он утверждает, что основные инфекции не помогают иммунной системе. Возможно, острое воспаление даже усугубляет ситуацию. Критериям «старых друзей» отвечает группа весьма специфических организмов, которые сопровождают нас со времен палеолита. К этой группе принадлежат гельминты, а также микробы, подобные тем, которые обитают в коровниках, лактобациллы и наши собственные фекальные бактерии. Однако в эту группу не входят вирус кори и вирус обычной простуды. С эволюционной точки зрения они появились гораздо позже, после одомашнивания животных и после того, как люди начали объединяться в группы, численность которых позволяла переносить заболевания, вызванные этими вирусами. У вирусов кори и обычной простуды нет сформировавшихся в процессе эволюции связей с иммунной системой человека.
Рук на протяжении нескольких десятилетий изучал одну группу «старых друзей» — микобактерии. Существует два знаменитых члена семейства микобактерий: палочка Коха (M. tuberculosis), вызывающая туберкулез, и палочка Хансена (M. leprae), пожирающая плоть проказа. Рук считает, что M. tuberculosis защищает от аллергических заболеваний — не активная форма туберкулеза, а латентная инфекция, присутствующая в организме девяти из десяти человек, столкнувшихся с этим бактериальным паразитом. Исследования, проведенные в Японии, Эстонии, Южной Африке и других странах, подкрепляют эту идею. Дети, у которых тест на латентный туберкулез дает положительный результат, меньше подвержены риску развития аллергии и астмы.
Однако Рука гораздо больше интересуют непаразитические микобактерии и их роль в обучении иммунной системы человека. Такие микобактерии называют сапрофитами, и до наступления эпохи дорог с твердым покрытием и очищенной воды мы поглощали их с каждым глотком воды, съедали с каждым куском фрукта и вдыхали с каждой порцией загрязненного воздуха. В ходе эволюции эти бактерии, живущие за счет разложения органического материала, покрывали нас и внутри, и снаружи. Рук называет их псевдокомменсалами: они не обитают в теле человека постоянно, но по причине их непрерывного перемещения по желудочно-кишечному тракту и неизменного присутствия на поверхности слизистых оболочек иммунная система обращается с ними как с резидентами. Что это означает? На каком-то уровне мы демонстрируем толерантность по отношению к сапрофитам, в противном случае мы уже давно исчезли бы в пламени воспаления. По мнению Рука, природные сапрофиты сыграли важнейшую роль в обучении иммунной системы такой толерантности.
Повсеместное распространение таких бактерий в грязном, переполненном экскрементами мире прошлого и их потенциальная важность для функционирования нашей иммунной системы — эти факторы попали в поле зрения Рука окольным путем. Со времен создания вакцины БЦЖ от туберкулеза ученые пытаются понять, почему она защищает одних людей, но не защищает других. В таких странах Африки, как Малави, вакцинация БЦЖ почти не принесла пользы. С другой стороны, в Великобритании такая вакцинация сократила вероятность заражения туберкулезом на 80%.
Пытаясь объяснить эти противоречия, ученые обратили внимание на сапрофиты Рука — обитающие в окружающей среде бактерии, которые с точки зрения иммунной системы похожи на бактерию, содержащуюся в вакцине. В тех местах, где люди пили неочищенную воду и жили в домах с земляными полами, имели место постоянные контакты с непаразитическими микобактериями. Ученые поняли, что контакты с этими микроорганизмами либо служат своего рода природной вакциной, порой усиливая иммунитет к туберкулезу, либо (что менее желательно) выступают в качестве толерогенной иммунотерапии. Длительные контакты убеждали иммунную систему в необходимости развития толерантности к БЦЖ — толерантности, которая аннулировала защитный эффект этой вакцины.
В начале 70-х годов наставник и соавтор Рука микробиолог Джон Стэнфорд и его жена Синтия отправились в Уганду, где вакцинация БЦЖ была особенно эффективной. Стэнфорд считал, что, если бы ему удалось найти в этой стране бактерию, которая повысила бы эффективность вакцины, он мог бы разработать вторичную вакцину. На берегах озера Кьога, в среде, которую Рук называет «грязью бегемотов», Стэнфорд выделил непаразитическую бактерию M. vaccae.
Вернувшись в Великобританию, Стэнфорды испытали эту бактерию на себе, чтобы доказать ее безопасность. В итоге произошло нечто странное. Синтия страдала весьма болезненным аутоиммунным заболеванием — синдромом Рейно, при котором кровь не поступает к пальцам рук и ног. Тем не менее, когда были сделаны первые инъекции, следующей же зимой симптомы этой болезни исчезли. Создавалось впечатление, что бактерия M. vaccae устранила нарушение иммунной системы, лежавшее в основе синдрома Рейно. А если эта бактерия купировала аутоиммунную реакцию, какие еще нарушения иммунной системы она может устранить? Оказалось, что инъекции M. vaccae вылечили астму дочери Стэнфордов. Врачи, испытавшие M. vaccae на больных туберкулезом в Индии, обратили внимание на то, что у некоторых пациентов прошел псориаз — аутоиммунное заболевание, сопровождающееся шелушением кожи.
Рук и Стэнфорд создали компанию для официальной разработки «вакцины из грязи». Они считали, что иммунотерапия с применением M. vaccae разбудит ленивую иммунную систему и устранит постоянные сбои в ее функционировании. Однако, когда первое испытание на людях, больных раком, не принесло никакой пользы, этот проект развалился. (Более подробную информацию об этом подходе к лечению рака можно найти в главе 12.) Результаты клинических исследований аллергических заболеваний в конечном счете также оказались неубедительными. После получения обнадеживающих первоначальных результатов более крупное двойное слепое исследование с участием детей, страдающих атопическим дерматитом, не показало никаких различий между группами, получавшими плацебо и вакцину: в обеих группах симптомы улучшились на 50%. Еще одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование астмы не показало никаких улучшений — во всяком случае, поначалу. Однако результаты выполненного впоследствии повторного анализа свидетельствовали, что после внесения поправок на различия между пациентами у тех участников исследования, которые получили большие дозы M. vaccae, произошли существенные улучшения. Примерно так же можно сформулировать итог испытаний на людях, которые проводил Рук: были получены противоречивые результаты, которые после повторного рассмотрения выглядели обнадеживающими.
«Мы оказались совершенно некомпетентными, когда дело дошло до разработки клинических испытаний», — сказал мне Рук. Сейчас он, будучи крайне самокритичным, избегает испытаний на людях. Тем не менее Рук добился определенных успехов в изучении воздействия M. vaccae на животных. В ходе этих испытаний, которые было гораздо легче контролировать, он обнаружил, что эта бактерия активирует регулирующий рычаг иммунной системы, как и следовало ожидать от организмов, по отношению к которым необходимо проявлять толерантность. У мышей, получивших M. vaccae, было больше регуляторных Т-клеток, а также цитокинов IL-10 и белка, известного как «трансформирующий фактор роста бета, TGF-бета», — сигнальных молекул иммунной системы, которые защищают от аллергических заболеваний. Когда Рук вводил регуляторные Т-клетки мышей, получивших дозу M. vaccae, мышам, которые ее не получали, реципиенты становились более устойчивыми к аллергии. Важно то, что пероральное введение препарата защищает от аллергии так же, как и инъекции. Введение иммунологического препарата непосредственно в кишечник оказывает системное воздействие. При этом результаты исследований, проведенных в разных странах (в том числе во Вьетнаме и в Эфиопии), подтвердили, что люди, которые пьют неочищенную воду из поверхностных водных источников (воду, предположительно изобилующую сапрофитами), меньше подвержены аллергическим заболеваниям.
Рук формулирует свои рассуждения в виде отточенных изречений: «Коэволюция приводит к взаимной зависимости» или «Эволюция превращает неизбежное в необходимость». Он имеет в виду, что, если человек не может избежать того или иного аспекта окружающей среды, он приспосабливается к нему. Со временем человек включает этот неизбежный аспект в свое повседневное функционирование. После этого данный аспект становится неотъемлемой частью жизни человека. «Совершенно очевидно, что вы записываете в свой геном факторы, присутствующие в вашей среде обитания, — говорит Рук. — И становитесь зависимыми от этих факторов».
Рук иллюстрирует этот принцип на примере приматов и витамина С. Витамин С настолько важен для клеточных процессов (помимо других функций, он выступает в качестве мощного антиоксиданта, необходимого для поддержания работы клеток), что большинство животных вырабатывают его сами. Недостаток витамина С приводит к рыхлости и кровоточивости десен, а также к появлению незаживающих ран. Следует отметить, что приматы и морские свинки не вырабатывают свой витамин С. Что же с ними произошло?
По мнению Рука, на определенном этапе нашего эволюционного прошлого, когда мы уже насытились богатой витамином С пищей, перестали функционировать гены, вырабатывающие этот витамин. Однако в той среде обитания эти гены в любом случае были избыточными, поэтому потеря способности вырабатывать витамин С не повлекла за собой негативных последствий. В тот период семейство приматов возложило задачу по производству витамина С на растения. В итоге возникла новая зависимость.
А теперь давайте перенесем эту модель на работу иммунной системы. Контакты с другими организмами (скажем, с сапрофитами) развивают регуляторные цепи иммунной системы. В процессе эволюции способность регулировать работу иммунной системы снижается или исчезает. Тем не менее потеря этой способности не влечет за собой никаких непосредственных издержек. Сапрофиты встречаются повсюду, и контакты с ними неизбежны. Однако при этом вы возложили задачу иммунорегуляции на микробов. Теперь вы зависимы от них.
Говоря об иммунной системе, Рук обращает особое внимание на неизбежность избыточности. Мы не должны поручать выполнение всей работы по обучению толерантности только одному организму. «С эволюционной точки зрения это было бы крайне неразумно, не так ли? — говорит он, перекинув ноги через подлокотник кресла. — Вы же не хотите попасть в зависимость от одного микроорганизма, которого однажды может убить какой-нибудь специфический вирус или что-то в этом роде, совершенно неожиданно оставив людей без всякой иммунорегуляции».
Тем не менее именно это произошло в прошлом столетии, причем речь идет не об устранении одного ключевого организма, а об уничтожении целой совокупности жизненно важных организмов.
- 1. Мойзес Веласкес-Манофф Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний
- 2. Эту книгу хорошо дополняют:
- 3. Информация от издательства
- 4. Предисловие партнера
- 5. Глава 1. Познакомьтесь со своими паразитами
- 6. * * *
- 7. От каменного века до неолита астмы не существовало
- 8. Как выглядит место, в котором нет астмы?
- 9. Понимание иммунной системы и причин ее неправильного функционирования
- 10. Заражение гельминтами в Мексике
- 11. Глава 2. Homo squalidus: грязный примат
- 12. * * *
- 13. Эволюция человека в изложении паразитов
- 14. Здоровье в эпоху позднего палеолита
- 15. Неолит: от эдемской грязи до пандемий
- 16. Эпоха эпидемий
- 17. Фоновые инфекционные заболевания: мир, еще больше изобилующий гельминтами
- 18. Пик загрязненности в период промышленной революции
- 19. Соединенные Штаты Америки: страна невинной грязи
- 20. Эпидемия холеры приводит к реформам
- 21. Первое нарушение иммунной системы: сенная лихорадка
- 22. Глава 3. Остров аутоиммунитета
- 23. * * *
- 24. Бедствие, вызванное вырубкой лесов и орошением
- 25. Как долго на острове живет человек и как долго — малярия?
- 26. Добро пожаловать в ХХ век: Сардиния делает уборку
- 27. Если опираться на патогены, можно упасть после их ухода
- 28. Развитие аутоиммунитета при отсутствии угрозы
- 29. Предатели или спасители? Клетки, толерантные к паразитам
- 30. Глава 4. Паразиты, которые лечат кишечник
- 31. * * *
- 32. Откуда взялось воспаление кишечника?
- 33. Лекарство, которому нет равных
- 34. Как молодая женщина исцелилась от неизлечимой болезни
- 35. Безопасен ли свиной гельминт для людей?
- 36. Где найти паразита, некогда повсеместно распространенного?
- 37. Глава 5. Что такое астма?
- 38. * * *
- 39. Отсутствие астмы в сельских районах Африки
- 40. Изучение гельминтов в их естественной среде обитания
- 41. Распространение астмы в Эфиопии
- 42. Уничтожение гельминтов приводит к появлению аллергии
- 43. Клетка, защищающая от аллергии
- 44. Черная Королева: быстро бежать, но никуда не попасть
- 45. Астма — результат неудавшейся адаптации к гельминтам?
- 46. Что делает аллерген аллергеном
- 47. Все живы, но чуда не произошло
- 48. Глава 6. Отсутствие «старых друзей»
- 49. * * *
- 50. В поисках микроба, предотвращающего астму
- 51. Преобладание орофекального способа передачи инфекции
- 52. Почему дети фермеров не чихают?
- 53. Гигиеническая гипотеза тяготеет к коровнику
- 54. Воспроизведение природы в лаборатории
- 55. Назад к земле: грязь, почва и вода
- 56. Карельский вопрос
- 57. Все признаки указывают на важность микробного разнообразия
- 58. Эстония и ее микробы
- 59. В Эстонии особый иммунитет
- 60. Генотипирование и персонализированная медицина
- 61. Переосмысление иммунной системы
- 62. Глава 7. Мама важнее всего
- 63. * * *
- 64. Эпигенетика — отголоски того, чем занималась бабушка
- 65. Ослабьте микробное давление на маму — и у ребенка появятся хрипы
- 66. Наличие паразитов у матери предотвращает появление сыпи у ребенка
- 67. Воспаление порождает воспаление
- 68. Новая волна аллергических проблем
- 69. Неужели мы не можем повлиять на свою аллергическую судьбу?
- 70. Глава 8. Исчезающая микробиота
- 71. * * *
- 72. Может ли «желудочный демон» приносить пользу?
- 73. От назойливой интуиции к доказательствам на людях
- 74. Болезнь состоятельных белых мужчин
- 75. Предотвращает ли «желудочный демон» астму и аллергию?
- 76. Хеликобактер, творец регуляторных сетей
- 77. Почему у африканцев не бывает рака желудка?
- 78. Европейская загадка
- 79. Человек, гельминт и бактерия: древняя триада
- 80. Что еще предотвращает хеликобактер?
- 81. Глава 9. Нарушение, затронувшее все сообщество
- 82. * * *
- 83. Опыт восстановления микробиоты
- 84. Что обеспечивает поддержание мира в организме человека?
- 85. Вмешательство в микробный замысел матери
- 86. Оружие массового уничтожения микробов
- 87. Повсеместное распространение убийц микробов
- 88. Наследственная микробиота, изменения и глобализация
- 89. Питание, упрощающее микробную экосистему
- 90. Смешанные причины: микробы контролируют гены, гены выбирают микробы
- 91. Полное восстановление экосистемы: фекальная трансплантация
- 92. Фекалотерапия — веяние будущего?
- 93. Глава 10. Рассеянный склероз: отсутствие гельминтов, запоздалый вирус и дегенерирующий мозг
- 94. * * *
- 95. Когда появился рассеянный склероз?
- 96. Паразиты и рассеянный склероз
- 97. Аргентинское чудо
- 98. Лечение — в свои руки
- 99. Как выглядит ремиссия на клеточном уровне
- 100. Вирусный паразит, разрушающий миелиновую оболочку
- 101. Как мирный вирус может спровоцировать серьезный кризис?
- 102. Запуск иммунной системы
- 103. Знакомьтесь: виром
- 104. Могут ли паразитические бактерии предотвратить рассеянный склероз?
- 105. Дегельминтизация в Аргентине
- 106. Глава 11. Современное расстройство развития: аутизм и суперорганизм
- 107. * * *
- 108. Появление аутизма
- 109. Удар по вакцинации
- 110. Аутизм и аутоиммунная реакция: связь длиной в сорок лет
- 111. Как выглядит мозг аутиста?
- 112. Воспаленный мозг
- 113. Встреча с Лоуренсом Джонсоном
- 114. Воспаленное лоно матери
- 115. Воспаление и слишком большой мозг
- 116. Лихорадка усмиряет безумие
- 117. Нормализация состояния мальчика-аутиста
- 118. Ось «кишечник — мозг»
- 119. Анализ микробиоты аутистов
- 120. Великий синтез
- 121. Глава 12. Помимо аллергии и аутоиммунных заболеваний: воспаление и болезни цивилизации
- 122. * * *
- 123. Мировые закономерности сердечно-сосудистых заболеваний
- 124. Воспаление, ожирение, диабет
- 125. Микробы, паразиты и рак
- 126. Но мы уже знали об этом: токсин Коули
- 127. Загадочные онкологические заболевания молодости
- 128. Иммунная система и гормональный баланс
- 129. Итак, как вы себя чувствуете?
- 130. Элегантное старение
- 131. Глава 13. Подпольное лечение анкилостомой: краудсорсинг «исцеления» в эпоху иммунной дисфункции
- 132. * * *
- 133. Личное знакомство с Джаспером Лоуренсом
- 134. Герберт Смит спасает свой кишечник
- 135. Джош успокаивает бушующее море
- 136. Смысл бессмысленных болезней
- 137. Глава 14. Жизнь с «американским убийцей» и самый большой орган
- 138. * * *
- 139. Как возникает пищевая аллергия
- 140. Мутантный белок, провоцирующий аллергический марш
- 141. Аллергия — это проблема кожи?
- 142. Все, что происходит внутри, отражается на коже
- 143. Глава 15. Коллапс суперорганизма и что с этим делать
- 144. * * *
- 145. А что можно сказать о химикатах?
- 146. Проблема бедных городских районов
- 147. В человеческой среде обитания даже животные страдают западными заболеваниями
- 148. Довольно! Что со всем этим делать?
- 149. Можно ли изменить все остальное?
- 150. Словарь
- 151. Список литературы
- 152. Благодарности
- 153. МИФ Научпоп
- 154. Над книгой работали
- 155. Примечания
- 156. 1
- 157. 2
- 158. 3
- 159. 4
- 160. 5
- 161. 6
- 162. 7
- 163. 8
- 164. 9
- 165. 10
- 166. 11
- 167. 12
- 168. 13
- 169. 14
- 170. 15
- 171. 16
- 172. 17
- 173. 18
- 174. 19
- 175. 20
- 176. 21
- 177. 22
- 178. 23
- 179. 24
- 180. 25
- 181. 26
- 182. 27
- 183. 28
- 184. 29
- 185. 30
- 186. 31
- 187. 32
- 188. 33
- 189. 34
- 190. 35
- 191. 36
- 192. 37
- 193. 38
- 194. 39
- 195. 40
- 196. 41
- 197. 42
- 198. 43
- 199. 44
- 200. 45
- 201. 46
- 202. 47
- 203. 48
- 204. 49
- 205. 50
- 206. 51
- 207. 52
- 208. 53
- 209. 54
- 210. 55
- 211. 56
- 212. 57
- 213. 58
- 214. 59
- 215. 60
- 216. 61
- 217. 62
- 218. 63
- 219. 64
- 220. 65
- 221. 66
- 222. 67
- 223. 68
- 224. 69
- 225. 70
- 226. 71
- 227. 72
- 228. 73
- 229. 74
- 230. 75
- 231. 76
- 232. 77
- 233. 78
- 234. 79
- 235. 80
- 236. 81
- 237. 82
- 238. 83
- 239. 84
- 240. 85
- 241. 86
- 242. 87
- 243. 88
- 244. 89
- 245. 90
- 246. 91
- 247. 92
- 248. 93
- 249. 94
- 250. 95
- 251. 96
- 252. 97
- 253. 98
- 254. 99
- 255. 100
- 256. 101
- 257. 102
- 258. 103
- 259. 104
- 260. 105
- 261. 106
- 262. 107
- 263. 108
- 264. 109
- 265. 110
- 266. 111
- 267. 112
- 268. 113
- 269. 114
- 270. 115
- 271. 116
- 272. 117
- 273. 118
- 274. 119
- 275. 120
- 276. 121
- 277. 122
- 278. 123
- 279. 124
- 280. 125
- 281. 126
- 282. 127
- 283. 128
- 284. 129
- 285. 130
- 286. 131
- 287. 132
- 288. 133
- 289. 134
- 290. 135
- 291. 136
- 292. 137
- 293. 138
- 294. 139
- 295. 140
- 296. 141
- 297. 142
- 298. 143
- 299. 144
- 300. 145
- 301. 146
- 302. 147
- 303. 148
- 304. 149
- 305. 150
- 306. 151
- 307. 152
- 308. 153
- 309. 154
- 310. 155
- 311. 156
- 312. 157
- 313. 158
- 314. 159
- 315. 160
- 316. 161
- 317. 162
- 318. 163
- 319. 164
- 320. 165
- 321. 166
- 322. 167
- 323. 168
- 324. 169
- 325. 170
- 326. 171
- 327. 172
- 328. 173
- 329. 174
- 330. 175
- 331. 176
- 332. 177
- 333. 178
- 334. 179
- 335. 180
- 336. 181
- 337. 182
- 338. 183
- 339. 184
- 340. 185
- 341. 186
- 342. 187
- 343. 188
- 344. 189
- 345. 190
- 346. 191
- 347. 192
- 348. 193
- 349. 194
- 350. 195
- 351. 196
- 352. 197
- 353. 198
- 354. 199
- 355. 200
- 356. 201
- 357. 202
- 358. 203
- 359. 204
- 360. 205
- 361. 206
- 362. 207
- 363. 208
- 364. 209
- 365. 210
- 366. 211
- 367. 212
- 368. 213
- 369. 214
- 370. 215
- 371. 216
- 372. 217
- 373. 218
- 374. 219
- 375. 220
- 376. 221
- 377. 222
- 378. 223
- 379. 224
- 380. 225
- 381. 226
- 382. 227
- 383. 228
- 384. 229
- 385. 230
- 386. 231
- 387. 232
- 388. 233
- 389. 234
- 390. 235
- 391. 236
- 392. 237
- 393. 238
- 394. 239
- 395. 240
- 396. 241
- 397. 242
- 398. 243
- 399. 244
- 400. 245
- 401. 246
- 402. 247
- 403. 248
- 404. 249
- 405. 250
- 406. 251
- 407. 252
- 408. 253
- 409. 254
- 410. 255
- 411. 256
- 412. 257
- 413. 258
- 414. 259
- 415. 260
- 416. 261
- 417. 262
- 418. 263
- 419. 264
- 420. 265
- 421. 266
- 422. 267
- 423. 268
- 424. 269
- 425. 270
- 426. 271
- 427. 272
- 428. 273
- 429. 274
- 430. 275
- 431. 276
- 432. 277
- 433. 278
- 434. 279
- 435. 280
- 436. 281
- 437. 282
- 438. 283
- 439. 284
- 440. 285
- 441. 286
- 442. 287
- 443. 288
- 444. 289
- 445. 290
- 446. 291
- 447. 292
- 448. 293
- 449. 294
- 450. 295
- 451. 296
- 452. 297
- 453. 298
- 454. 299
- 455. 300
- 456. 301
- 457. 302
- 458. 303
- 459. 304
- 460. 305
- 461. 306
- 462. 307
- 463. 308
- 464. 309
- 465. 310
- 466. 311
- 467. 312
- 468. 313
- 469. 314
- 470. 315
- 471. 316
- 472. 317
- 473. 318
- 474. 319
- 475. 320
- 476. 321
- 477. 322
- 478. 323
- 479. 324
- 480. 325
- 481. 326
- 482. 327
- 483. 328
- 484. 329
- 485. 330
- 486. 331
- 487. 332
- 488. 333
- 489. 334
- 490. 335
- 491. 336
- 492. 337
- 493. 338
- 494. 339
- 495. 340
- 496. 341
- 497. 342
- 498. 343
- 499. 344
- 500. 345
- 501. 346
- 502. 347
- 503. 348
- 504. 349
- 505. 350
- 506. 351
- 507. 352
- 508. 353
- 509. 354
- 510. 355
- 511. 356
- 512. 357
- 513. 358
- 514. 359
- 515. 360
- 516. 361
- 517. 362
- 518. 363
- 519. 364
- 520. 365
- 521. 366
- 522. 367
- 523. 368
- 524. 369
- 525. 370
- 526. 371
- 527. 372
- 528. 373
- 529. 374
- 530. 375
- 531. 376
- 532. 377
- 533. 378
- 534. 379
- 535. 380
- 536. 381
- 537. 382
- 538. 383
- 539. 384
- 540. 385
- 541. 386
- 542. 387
- 543. 388
- 544. 389
- 545. 390
- 546. 391
- 547. 392
- 548. 393
- 549. 394
- 550. 395
- 551. 396
- 552. 397
- 553. 398
- 554. 399
- 555. 400
- 556. 401
- 557. 402
- 558. 403
- 559. 404
- 560. 405
- 561. 406
- 562. 407
- 563. 408
- 564. 409
- 565. 410
- 566. 411
- 567. 412
- 568. 413
- 569. 414
- 570. 415
- 571. 416
- 572. 417
- 573. 418
- 574. 419
- 575. 420
- 576. 421
- 577. 422
- 578. 423
- 579. 424
- 580. 425
- 581. 426
- 582. 427
- 583. 428
- 584. 429
- 585. 430
- 586. 431
- 587. 432
- 588. 433
- 589. 434
- 590. 435
- 591. 436
- 592. 437
- 593. 438
- 594. 439
- 595. 440
- 596. 441
- 597. 442
- 598. 443
- 599. 444
- 600. 445
- 601. 446
- 602. 447
- 603. 448
- 604. 449
- 605. 450
- 606. 451
- 607. 452
- 608. 453
- 609. 454
- 610. 455
- 611. 456
- 612. 457
- 613. 458
- 614. 459
- 615. 460
- 616. 461
- 617. 462
- 618. 463
- 619. 464
- 620. 465
- 621. 466
- 622. 467
- 623. 468
- 624. 469
- 625. 470
- 626. 471
- 627. 472
- 628. 473
- 629. 474
- 630. 475
- 631. 476
- 632. 477
- 633. 478
- 634. 479
- 635. 480
- 636. 481
- 637. 482
- 638. 483
- 639. 484
- 640. 485
- 641. 486
- 642. 487
- 643. 488
- 644. 489
- 645. 490
- 646. 491
- 647. 492
- 648. 493
- 649. 494
- 650. 495
- 651. 496
- 652. 497
- 653. 498
- 654. 499
- 655. 500
- 656. 501
- 657. 502
- 658. 503
- 659. 504
- 660. 505
- 661. 506
- 662. 507
- 663. 508
- 664. 509
- 665. 510
- 666. 511
- 667. 512
- 668. 513
- 669. 514
- 670. 515
- 671. 516
- 672. 517
- 673. 518
- 674. 519
- 675. 520
- 676. 521
- 677. 522
- 678. 523
- 679. 524
- 680. 525
- 681. 526
- 682. 527
- 683. 528
- 684. 529
- 685. 530
- 686. 531
- 687. 532
- 688. 533
- 689. 534
- 690. 535
- 691. 536
- 692. 537
- 693. 538
- 694. 539
- 695. 540
- 696. 541
- 697. 542
- 698. 543
- 699. 544
- 700. 545
- 701. 546
- 702. 547
- 703. 548
- 704. 549
- 705. 550
- 706. 551
- 707. 552
- 708. 553
- 709. 554
- 710. 555
- 711. 556
- 712. 557
- 713. 558
- 714. 559
- 715. 560
- 716. 561
- 717. 562
- 718. 563
- 719. 564
- 720. 565
- 721. 566
- 722. 567
- 723. 568
- 724. 569
- 725. 570
- 726. 571
- 727. 572
- 728. 573
- 729. 574
- 730. 575
- 731. 576
- 732. 577
- 733. 578
- 734. 579
- 735. 580
- 736. 581
- 737. 582
- 738. 583
- 739. 584
- 740. 585
- 741. 586
- 742. 587
- 743. 588
- 744. 589
- 745. 590
- 746. 591
- 747. 592
- 748. 593
- 749. 594
- 750. 595
- 751. 596
- 752. 597
- 753. 598
- 754. 599
- 755. 600
- 756. 601
- 757. 602
- 758. 603
- 759. 604
- 760. 605
- 761. 606
- 762. 607
- 763. 608
- 764. 609
- 765. 610
- 766. 611
- 767. 612
- 768. 613
- 769. 614
- 770. 615
- 771. 616
- 772. 617
- 773. 618
- 774. 619
- 775. 620
- 776. 621
- 777. 622
- 778. 623
- 779. 624
- 780. 625
- 781. 626
- 782. 627
- 783. 628
- 784. 629
- 785. 630
- 786. 631
- 787. 632
- 788. 633
- 789. 634
- 790. 635
- 791. 636
- 792. 637
- 793. 638
- 794. 639
- 795. 640
- 796. 641
- 797. 642
- 798. 643
- 799. 644
- 800. 645
- 801. 646
- 802. 647
- 803. 648
- 804. 649
- 805. 650
- 806. 651
- 807. 652
- 808. 653
- 809. 654
- 810. 655
- 811. 656
- 812. 657
- 813. 658
- 814. 659
- 815. 660
- 816. 661
- 817. 662
- 818. 663
- 819. 664
- 820. 665
- 821. 666
- 822. 667
- 823. 668
- 824. 669
- 825. 670
- 826. 671
- 827. 672
- 828. 673
- 829. 674
- 830. 675
- 831. 676
- 832. 677
- 833. 678
- 834. 679
- 835. 680
- 836. 681
- 837. 682
- 838. 683
- 839. 684
- 840. 685
- 841. 686
- 842. 687
- 843. 688
- 844. 689
- 845. 690
- 846. 691
- 847. 692
- 848. 693
- 849. 694
Комментариев: 6